胃主受纳，腐熟水谷。他的结构复杂，不仅是人体的消化器官，还是重要的内分泌器官。在多重身份的加持下，胃经常面临重重危机。据2022年世界卫生组织数据统计，全球新发胃癌超过100万例。其中，中国超过50万例，是全球胃癌的第一发病率国家。

因此，精确了解胃癌患者的发病特征及癌症进展机制，对于开展胃癌精准治疗意义重大。单细胞测序技术能够从“细胞和基因”多个维度出发，全面精准的解析胃癌的各个特征。

胃癌发病特征

胃癌是源于上皮组织的恶性肿瘤细胞，其发病过程往往包括慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠皮化生、癌变四个过程。

胃癌具有发病隐匿，早期诊断难的特点。早期胃癌的发病症状不明显，很多人没有症状或者只有腹部不适等症状，因此并不放在心上。只有极少数人会去医院进行胃镜检查，所以大部分患者确诊时已经是晚期阶段，预后效果较差。 此外，胃癌也具有异质性高的特点。胃癌具有地域性差异，不同区域的患者之间表现出较强的瘤间异质性。所谓的瘤间异质性，是指不同患者间的肿瘤是不一样的。此外，胃癌的异质性不仅体现在个体之间，而且存在于同一患者的原发灶和转移灶中间，也就是我们所说的瘤内异质性。

正是基于胃癌的这种异质性，导致胃癌患者面临治疗难的问题，再加上胃癌治疗的靶点有限，目前实现精准治疗仍然存在很大的挑战。

单细胞测序技术在胃癌中可以做什么？

单细胞测序技术能够在单细胞分辨率下研究细胞的异质性，其无可比拟的优势为胃癌的研究带来了新的见解。

那么，在胃癌的发病、诊断、治疗等过程中，通过单细胞测序技术可以获得胃癌的哪些重要信息呢？

1.   探索胃癌的进展机制以辅助疾病诊断

胃癌的发展过程迅速，早期胃癌迅速发展到晚期胃癌的过程中，细胞之间具有怎么样的联系与变化是解析胃癌发病机制的重要组成部分，了解胃癌不同进展阶段的特征能够辅助进行胃癌疾病的诊断。

比如Li团队^[1]对胃癌患者的胃窦粘膜活检组织进行单细胞转录组测序，探索了胃癌癌前病变和早期胃癌中不同细胞类型的表达模式，发现了 OR51E1基因是早期癌变的独特特征，这为胃癌的早期诊断提供极大的临床参考价值。

scRNA-seq探索胃癌进展机制

2.   解析胃癌异质性以及肿瘤细胞的来源以追溯病因

深入了解胃癌患者的肿瘤细胞来源能够更好的了解患者的肿瘤异质性，从多个维度去剖析胃癌发病的起源，有助于改善胃癌的治疗策略，更好的开展精准治疗。

胃癌的谱系组成与患者的生存显著相关，了解胃癌的细胞谱系来源能够帮助推测影响患者生存的相关因素。

比如王凌华团队^[2]对10个长生存期和10个短生存期晚期胃癌患者分别进行单细胞测序，追踪上皮细胞谱系来源，发现晚期胃癌上皮细胞包括“胃主导型”和“肠胃混合型”两种细胞类型，经过差异表达分析后更是发现了与患者预后差相关的12-gene signature，这些发现帮助我们更全面的了解了胃癌，这对实现胃癌的精准治疗无疑具有重要的价值意义。

scRNA-seq发现胃癌细胞谱系组成

3.   检测肿瘤微环境动态变化以评估肿瘤进展及药物治疗效果

肿瘤微环境的成分复杂多变。在肿瘤中，除了癌细胞外，还包括基质细胞、免疫细胞等其他的细胞类型。当我们体内的细胞发生癌变时，免疫细胞会发挥“守卫”的职责，去监测并且消灭这些癌变的细胞，那么此时肿瘤中对抗癌细胞的免疫细胞比例较高。随着肿瘤的不断进展，肿瘤细胞逐渐增多，免疫细胞将逐渐呈现弱势。

通过单细胞测序技术去检测肿瘤微环境的动态变化，能够帮我们评估肿瘤的进展以及药物的治疗效果。比如Lee团队^[3]对化疗前后的晚期胃癌患者肿瘤开展单细胞研究，发现对药物有响应患者的NK、肿瘤相关巨噬细胞减少、效应T细胞浸润增加等。

scRNA-seq解析肿瘤异质性及肿瘤微环境重塑

4.   探索靶向治疗新靶点以研发新药

靶向治疗是实现精准治疗，提高患者治疗效果的重要思路。所谓的靶向治疗，多数是指药物的靶向治疗，这些药物可以针对肿瘤细胞的恶性表型，作用于肿瘤的特异性细胞受体、信号传导通路等，从而抑制肿瘤的生长增殖或者促进肿瘤凋亡的过程。

胃癌结构复杂，能够作为药物治疗的靶点非常少，如何寻找更多地治疗靶点，是未来胃癌开展精准治疗的一大方向。单细胞转录组测序技术不仅能够挖掘针对某种细胞群的生物标志物，还能够预测药物靶标的可行性以及治疗效果等。

总结

单细胞转录组测序技术作为一种“明星”技术，能够帮助我们更全面的解析胃癌异质性以及胃癌肿瘤微环境的重塑，追溯胃癌肿瘤细胞谱系的来源，还能够从新的视角探索胃癌发病机制、发掘新的药物靶点等。这不仅能够辅助医生进行胃癌的个体化、精准化治疗，同时也可以给药企等机构提供潜在药物研发靶点。

参考文献

[1] Zhang P, Yang M, et al., Dissecting the Single-Cell Transcriptome Network Underlying Gastric Premalignant Lesions and Early Gastric Cancer. Cell Rep. 2019 May 7;27(6):1934-1947.e5. doi: 10.1016/j.celrep.2019.04.052.
[2] Wang R, Dang M, et al., Single-cell dissection of intratumoral heterogeneity and lineage diversity in metastatic gastric adenocarcinoma. Nat Med. 2021 Jan;27(1):141-151. doi: 10.1038/s41591-020-1125-8.
[3] Kim R, An M, et al., Early Tumor-Immune Microenvironmental Remodeling and Response to First-Line Fluoropyrimidine and Platinum Chemotherapy in Advanced Gastric Cancer. Cancer Discov. 2022 Apr 1;12(4):984-1001. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0888.